Pregled mišićno-koštanih manifestacija sarkoidoze 

Katie Bechman, Dimitrios Christidis, Sarah Walsh, Surinder S Birring, James Galloway

 

Ključne poruke reumatologije

 

Muskuloskeletne manifestacije javljaju se u otprilike jedne trećine pacijenata sa sarkoidozom.

 

Tenosinovitis i periartritis češći su u pacijenata sa sarkoidozom nego pravi sinovitis zgloba.

 

Metotreksat je najčešći lijek koji štedi steroide koji se koristi za liječenje pacijenata sa sarkoidozom.

 

Uvod

Svrha ovog preglednog članka je sažeti prikaz sarkoidoze na način relevantan za reumatologe. Sarkoidoza je sustavna upalna bolest koju karakteriziraju nekazeozni granulomi ( Slika 1 ). Bolest je poznata po bezbrojnim manifestacijama koje često prelaze specijalističke granice medicine. Najraniji opisi sarkoidoze potječu od Hutchinsona, londonskog kliničara iz 19. stoljeća čije su vještine bile prikladno raznolike s praksama u internoj medicini, dermatologiji, spolnim bolestima, oftalmologiji i kirurgiji. Godine 1858. Hutchinson je susreo 58-godišnjeg zaposlenika pristaništa ugljena koji je imao ljubičaste simetrične kožne pločice na nogama i rukama koje su se postupno razvijale tijekom prethodne 2 godine [ 1 ]. Koliko znamo, ovo je bio indeks slučaja sarkoidoze u medicinskoj literaturi.

Stvaranje granuloma je kraj koordiniranog Th1 citokinskog odgovora koji potiče makrofage na diferencijaciju u epiteloidne stanice i stapanje u formiranje divovskih stanica [ 2 ]. Kako se granulom razvija, središnja područja postaju zbijena makrofagima, epiteloidnim stanicama i višejezgrenim divovskim stanicama okruženim perifernim rubom koji se sastoji od CD8 T stanica, mastocita i fibroblasta. Većina slučajeva nestaje spontano, ali u 20-25% bolesnika razvija se obliterirajuća fibroza [ 3 ].

Epidemiologija bolesti ostaje nedovoljno definirana. Slučajevi su prijavljeni diljem svijeta u svim rasama i spolovima, iako je incidencija vrhunac u mladih odraslih osoba, a bolest je češća u ljudi crne nacionalnosti [ 4 ].

Muskuloskeletne manifestacije vide se u jedne četvrtine do jedne trećine pacijenata, uz moguću zahvaćenost zglobova, kostiju i mišića. Ozbiljnost zahvaćenosti mišićno-koštanog sustava također je vrlo varijabilna, u rasponu od artralgije do raširenih destruktivnih lezija kostiju.

Reumatolog se može susresti sa sarkoidozom u nekoliko situacija: kada se sarkoidoza prezentira primarnim mišićno-koštanim simptomima, kada pacijent s utvrđenom sarkoidozom razvije nove mišićno-koštane simptome i kada se traži savjet o imunosupresiji. Ovaj članak će pregledati mišićno-koštane manifestacije bolesti i pozabaviti se tim scenarijima.

***

Reumatske manifestacije sarkoidoze

Akutni artritis (Löfgrenov sindrom)

Najčešća mišićno-koštana manifestacija sarkoidoze je akutni artritis koji se javlja u sklopu Löfgrenovog sindroma: trijas simetrične hilarne adenopatije, bolova u zglobovima i nodoznog eritema [ 10 ]. Sindrom je sezonski, s klasterima tijekom proljeća [ 11 ]. Zanimljivo je da je stanje povezano sa specifičnim genetskim čimbenicima koji ga mogu razlikovati od drugih manifestacija sarkoidoze. Postoji jaka povezanost s HLA-DRB1 alelima i HLA-DRB1*03-pozitivni Löfgrenovi pacijenti imaju izvrsnu prognozu [ 12 ].

Gležnjevi su najčešće zahvaćeni zglob, bilateralni u većine pacijenata [ 13 ]. Zahvaćenost zglobova može se proširiti na druga mjesta uključujući koljena, ručni zglob, laktove i MCP zglobove. Na UZ snimanju, oticanje zglobova obično se može pripisati periartikularnom oticanju mekog tkiva i tenosinovitisu. Pravi zglobni sinovitis ili izljevi su rijetki i, ako su prisutni, obično su manji i bez power Doppler aktivnosti [ 14 ]. SF analiza nije potrebna za dijagnozu, ali kada se izvrši, otkriva blagi upalni infiltrat s dominacijom mononuklearnih stanica. Histopatološki pregled sinovije tipično ne pokazuje granulomatoznu reakciju [ 15 ].

Radiografija prsnog koša otkriva bilateralnu hilarnu adenopatiju u 90% bolesnika, koja je asimptomatska [ 13 ]. Nodozni eritem nije univerzalan, javlja se u ~40% pacijenata i češće se prijavljuje u bijelaca i žena [ 16 ]. Mogu biti prisutni vrućica i drugi konstitucionalni simptomi.

Prirodni tijek Löfgrenovog sindroma je potpuno povlačenje, smirivanje tijekom nekoliko mjeseci. U manjini slučajeva trajanje do potpunog izliječenja je duže (18-24 mjeseca) [ 16 ]. Samo vrlo mali dio doživi recidiv bolesti nakon povlačenja. Razaranje zglobova u Löfgrenovom sindromu izuzetno je rijetko [ 17 ].

Klinički sindrom Löfgren-a toliko je karakterističan da su anamneza pacijenta, pregled i radiografija prsnog koša obično dovoljni za postavljanje dijagnoze: ovo je jedini scenarij u kojem se ne mora tražiti histološka potvrda.

Kada se razmatra dijagnoza Löfgrenovog sindroma, razumno je priznati druge uzroke nodoznog eritema koji se javljaju u vezi s poliartritisom i hilarnom adenopatijom, uključujući bakterijske, gljivične i virusne infekcije. Važna je svijest da je hilarna adenopatija obično asimptomatska, a prisutnost respiratornih simptoma trebala bi izazvati sumnju. U visokorizičnih pacijenata ili u područjima gdje se javljaju bolesti kao što su tuberkuloza, histoplazmoza i kokcidioidomikoza, potrebno je napraviti biopsiju i odgovarajuće bojenje i kulture.

 

Kronični artritis

Kronični artritis povezan sa sarkoidozom obično se javlja u kontekstu drugih izvanplućnih manifestacija, osobito zahvaćenosti kože [ 18-20 ]. Tipičan obrazac je simetričan oligoartritis srednjeg do velikog zgloba [ 13 , 21 ]. Važno je razlikovati pravi sinovitis od tenosinovitisa, jer se potonji češće opaža. Simetrične upalne lezije odjeljka tetive ekstenzora zapešća trebale bi potaknuti sumnju na mišićno-koštanu sarkoidozu. Rjeđe se opisuje destruktivni artritis [ 22 ]. Kada se primijeti pravi sinovitis u velikim zglobovima, potrebna je daljnja procjena. SF analiza nije dijagnostička, iako ima tendenciju otkrivanja blažeg upalnog infiltrata u usporedbi s drugim artritisima, s dominacijom limfocita [ 23 ]. Potrebno je uzeti sinovijalno tkivo kako bi se pokazao granulomatozni infiltrat, kao i kako bi se isključile druge dijagnoze, poput infekcije (osobito tuberkuloze).

Sarkoidni monoartritis je rijedak u kohortnim studijama, iako postoji mnogo izvješća o slučajevima, što možda ukazuje na pristranost u izvješćivanju. Potrebno je isključiti giht, kalcijev pirofosfat i septički artritis. Odnos između gihta i sarkoidoze cijenjen je desetljećima. Smatra se da je sekundarna zbog promijenjenog metabolizma urata koji dovodi do hiperurikemije [ 24 ]. Dijagnozu gihtnog artritisa kod sarkoidoze treba potvrditi aspiracijom zgloba i dokumentacijom kristala natrijevog monourata.

 

Jaccoudova artropatija

Jaccoudovu artropatiju karakterizira deformirajući ali neerozivni artritis. Klasično je opisan u CTD-u, točnije SLE-u. Jaccoudov artritis kod sarkoidoze opisan je u prikazima slučajeva [ 25 ]. Obično se javlja u kontekstu opsežne zahvaćenosti unutarnjih organa kasnije tijekom tijeka bolesti. Biopsija otkriva fibrozu tetiva s granulomima epiteloidnih stanica u mišićima i tetivnim listovima.

 

Aksijalna bolest

Zahvaćenost kralježnice kod sarkoidoze često je asimptomatska i stvarna prevalencija je nepoznata. Vertebralne lezije mogu biti početni simptom ili se mogu identificirati slučajno kada se pacijenti podvrgnu radioizotopnom snimanju iz drugih razloga (npr. za procjenu aktivnosti bolesti pluća) [ 26 ]. Lezije kralježnice mogu izgledati litičke, sklerotične ili oboje i mogu zahvatiti bilo koji segment kralježnice [ 27 ]. Sakroiliitis kod sarkoidoze opisan je u nekoliko prikaza slučajeva [ 28 ]. Dok se prevalencija SpA u općoj populaciji kreće od 1 do 1,9%, Erb i sur. [ 29 ] izvijestio je o 6% prevalenciji SpA u pacijenata sa sarkoidozom, što ukazuje na moguću povezanost između ta dva stanja. Zahvaćenost može biti jednostrana i biopsija će tipično potvrditi granulomatoznu bolest [ 30 ].

 

Daktilitis

Daktilitis je jedan od najpoznatijih pojava zahvaćenosti mišićno-koštanog sustava kod sarkoidoze. Većina kliničara upoznata je s ovim obrascem bolesti, koji je gotovo isključivo povezan s kroničnom sustavnom zahvaćenošću. Opisana je u koegzistenciji s lupus pernio i drugim oblicima kronične kožne sarkoidoze. Tipično se razvija u simetričnom obrascu, najčešće zahvaćajući drugu i treću falangu, čuvajući MCP zglobove [ 31 ].

Daktilitis je povezan s oticanjem i eritemom, a izgledom je sličan PsA [ 32 ]. Češći je kod osoba afričkog podrijetla. Histologija potvrđuje tenosinovitis i granulome mekih tkiva. Radiografije otkrivaju cistične koštane lezije, s karakterističnim rešetkastim izgledom [ 33 ]. Erozije zglobne linije nisu karakteristične, iako cistične lezije mogu dovesti do kolapsa zgloba.

 

Miopatija

Prepoznata su tri različita klinička obrasca zahvaćenosti mišića kod sarkoidoze: kronična miopatija, nodularna miopatija i akutna miopatija. Pacijenti sa sarkoidozom prijavljuju mialgiju češće nego zdrave kontrolne skupine [ 34 ]. Procjenjuje se da se zahvaćenost skeletnih mišića javlja kod čak polovice svih pacijenata sa sarkoidozom [ 35 ], ali je simptomatska u <3% [ 36 ]. Pacijenti često prijavljuju opću slabost, umor i smanjenu sposobnost vježbanja. Procjena opsega simptoma koji se mogu pripisati bolesti dišnog sustava u odnosu na bolest mišića je izazovna [ 37 ]. Dijagnostičke poteškoće mogu nastati kada se miopatija pojavi u bolesnika na terapiji kortikosteroidima, budući da kortikosteroidna miopatija ima sličnu distribuciju kao kod sarkoidne miopatije. Biopsija mišića osobito je korisna u razlikovanju ovih scenarija.

 

Kronična sarkoidna miopatija

Kronična miopatija je najčešći oblik, uglavnom se javlja u bolesnica u dobi između 50 i 60 godina. Manifestira se podmuklim početkom simetrične slabosti proksimalnih mišića; mišići trupa i vrata također mogu biti uključeni [ 38 ]. Pacijenti često imaju normalne razine mišićnih enzima, dok neurofiziologija pokazuje miopatske promjene usporedive s drugim upalnim mišićnim poremećajima [ 36 ]. Kada se izvodi, mišićna biopsija tipično pokazuje granulomatozne promjene uz staničnu infiltraciju limfocitima i makrofagima s endomizijalnom i perivaskularnom upalom [ 39 , 40 ]. Mišićno tkivo može biti abnormalno u bolesnika bez mišićnih simptoma i predstavlja potencijalno mjesto za biopsiju kada su drugi zahvaćeni organi manje dostupni dijagnozi tkiva. MRI može otkriti atrofiju mišića s masnom degeneracijom [ 41 ]. Primjetno je da neke od ranijih MRI studija nisu uključivale supresiju masti ili sekvence oporavka kratke tau inverzije, za koje se od tada pokazalo da su osjetljivije na abnormalnosti. Posljednjih godina FDG-PET/CT postao je najosjetljivija tehnika snimanja za zahvaćenost mišića [ 42 ].

 

Nodularna sarkoidna miopatija

Nodularnu sarkoidnu miopatiju karakteriziraju pojedinačni ili višestruki noduli u mišićima [ 43 ]. Pacijenti obično imaju simetričnu zahvaćenost udova [ 40 , 44 ]. Čvorovi su često bolni i s vremenom mogu dovesti do kontraktura. Serumske razine mišićnih enzima i neurofiziološke studije su normalne. Makroskopska histološka analiza pokazuje lezije između mišićnih snopova bez izravne zahvaćenosti mišićnih vlakana [ 45 ]. MRI je koristan modalitet za lokaliziranje ovog obrasca miopatije [ 46 ]. Noduli se pojavljuju okrugli, ovoidni ili fusiformni, protežući se duž mišićnih vlakana [ 47 ]. Struktura središnjeg nodula pokazuje smanjeni intenzitet signala zbog perzistentne upale unutar središnjeg dijela granuloma praćene zamjenom fibroznog tkiva. Periferno područje pokazuje blago povećan intenzitet signala na T1-ponderiranim slikama zbog visokog staničnog sadržaja i prikazuje značajno povećan intenzitet signala na T2-ponderiranim slikama zbog perifernog edema povezanog s granulomatoznom upalom [ 47 ].

 

Akutna sarkoidna miopatija

Akutna miopatija je najrjeđi oblik sarkoidne miopatije. Obično se javlja rano u tijeku sarkoidoze i kod pacijenata mlađih od 40 godina [ 40 ]. Klinička prezentacija je usporediva s drugim upalnim miopatijama, s brzom pojavom proksimalne slabosti i mialgije povezane s povišenim razinama kreatinin kinaze. Biopsija mišića pokazuje nekazeozne granulome s izraženom limfocitnom infiltracijom [ 48 ].

 

Zahvaćenost kostiju

Zahvaćenost kostiju obično je asimptomatska i često se otkriva nakon snimanja iz drugih razloga. Procjenjuje se da se javlja u 1-15% pacijenata sa sarkoidozom [ 49 ]. Viđa se kod svih etničkih skupina, iako postoji sugestija o rasnoj sklonosti prema mjestu zahvaćanja, s koštanim cistama šaka i stopala češćim kod crnaca [ 50 ]. Zahvaćenost kostiju često je popraćena površinskom bolešću kože. Otok mekog tkiva i zahvaćenost kože prethode abnormalnostima kostiju i mogu se uočiti do 4 godine prije vidljivih radioloških promjena [ 51 ].

 

U literaturi su opisana tri obrasca koštane lezije: permeativni izgled 'pojedenog od moljaca', koji zahvaća korteks falangi i prati ga oticanje mekog tkiva; litičke lezije, koje se nazivaju i koštane ciste, koje se pojavljuju kao kortikalni defekti u glavama falangi ili okrugle lezije punch-out; i sklerotične lezije, koje se vide u kralježnici i slične su onima koje se vide kod metastatske bolesti [ 50 ]. Sarkoidne lezije kosti su češće cistične nego sklerotične ili litične.

Zahvaćenost kostiju najčešće se javlja u proksimalnim i srednjim falangama, ali također mogu biti zahvaćene lubanja, nosne kosti, maksila, prsna kost, rebra, kralješci, zdjelica, tibija i femur. U literaturi se češće opisuje zahvaćenost periferne kosti; međutim, sve veća uporaba naprednih modaliteta snimanja (PET-CT ili MRI) otkriva veći udio aksijalne zahvaćenosti. Sparks i sur. [ 52 ] identificirali su slučajnu sarkoidozu koja zahvaća kralježnicu ili zdjelicu u 90% njihove kohorte, dok je samo 10% imalo izoliranu zahvaćenost apendikularnog kostura. U ovoj studiji, svi su pacijenti imali zahvaćenost više od jedne kosti.

Razine serumskog kalcija i alkalne fosfataze obično su normalne unatoč višestrukim zahvaćenim kostima. Ovaj nalaz odražava različitu patofiziologiju u usporedbi s drugim bolestima kao što su Pagetova bolest, zloćudna bolest, osteoporoza ili osteomalacija [ 52 ].

 

Načela liječenja

Većina bolesnika sa sarkoidozom ima asimptomatsku neprogresivu bolest ili doživljava spontanu remisiju i stoga ne zahtijeva liječenje. Löfgrenov sindrom je samoograničavajući proces i u mnogim okolnostima NSAIL su dovoljni [ 53 ].

Za one s težom bolešću, liječenje je usmjereno na smanjenje tereta granulomatozne upale i sprječavanje oštećenja organa. Za zglobne manifestacije, prednizolon 10-20 mg je obično dovoljan za kontrolu akutnog artritisa, au bolesnika s kroničnom bolešću prihvatljive su niže doze [ 20 ]. Ne postoje randomizirana kontrolirana ispitivanja liječenja sarkoidne miopatije, a režimi kortikosteroida slični su onima koji se koriste za liječenje upalnih miopatija. Općenito su učinkoviti kod akutne i nodularne mišićne sarkoidoze, iako su manje učinkoviti kod kronične sarkoidne miopatije. Unatoč početnom uspjehu, zabilježena je visoka stopa relapsa [ 44 ]. Intralezijske injekcije triamcinolona uspješno su davane za bolne nodularne lezije [ 54 ].

Prisutnost zahvaćenosti kostiju često ukazuje na kroničnu tešku sarkoidozu sa zahvaćenošću više organa. Koštane lezije same po sebi nisu indikacija za specifično liječenje osim ako nisu simptomatske. Kortikosteroidi mogu ublažiti oticanje mekog tkiva, ali ne poboljšavaju abnormalnu arhitekturu kosti [ 55 ]. Terapijsku upotrebu vitamina D treba poduzeti s oprezom, budući da je disregulirani metabolizam kalcija dobro prepoznat kod sarkoidoze sekundarne ekstrarenalne sinteze kalcitriola.

Dodavanje sredstava koja štede steroide uobičajeno je kod bolesti otpornih na kortikosteroide ili kod onih kojima su potrebne visoke doze steroida tijekom duljeg razdoblja. Postoje ograničeni podaci iz kontroliranih ispitivanja za usmjeravanje liječenja, koje mora biti prilagođeno određenom organu ili organima koji su uključeni. Izbor sredstva za uštedu steroida uglavnom je bez baze dokaza i stoga se ne može dati jasna preporuka.

Najviše dokaza leži u MTX-u, sa značajnom snagom uštede steroida u liječenju sarkoidne intersticijske bolesti pluća [ 56 , 57 ], pa se MTX preporučuje kao prva linija liječenja od strane Svjetske udruge za sarkoidozu i druge granulomatozne poremećaje [ 58 ] . Ne postoje ispitivanja za upotrebu MTX-a u mišićno-koštanoj sarkoidozi, i iako postoje pozitivni izvještaji o slučajevima, vjerojatna je pristranost u publikacijama [ 56 , 59 , 60 ]. Naše iskustvo s MTX-om za mišićno-koštane manifestacije je raznoliko, s odgovorima koji su očitiji kod ljudi s objektivnim sinovitisom i manje očiglednom dobrobiti kod onih sa samim tenosinovitisom. MTX se također koristio kod akutnog sarkoidnog miozitisa otpornog na steroide i kod bolesti kostiju s različitim uspjehom [ 60 ]. Fujita i sur. [ 48 ] su pregledali 18 pacijenata sa sarkoidnim miozitisom, izvještavajući o uspješnom odgovoru na terapiju kortikosteroidima u većini. Od pet pacijenata s rezistencijom na terapiju kortikosteroidima, tri su liječena i dramatično su odgovorila na dodatak niske doze MTX-a bez ikakvih izraženih nuspojava.

Kako bi se olakšalo smanjenje doze steroida kod ekstrapulmonalne sarkoidoze [ 61 ], LEF se može koristiti kao alternativa ili dodatak MTX-u; međutim, malo je informacija o njegovoj primjeni kod bolesti mišićno-koštanog sustava. HCQ se uspješno koristi za akutni artritis i zahvaćenost kože [ 62 , 63 ]. Pokazalo se da je MMF učinkovit kod neurosarkoidoze [ 64 ], iako MTX značajno produžuje vrijeme preživljavanja bez relapsa i preferira se u odnosu na MMF [ 65 ]. Kod bubrežne bolesti, dobrobit AZA i MMF-a zabilježena je samo u malim serijama slučajeva. Ova sredstva se koriste umjesto MTX-a, što se ne preporučuje jer se klirens gotovo isključivo odvija preko bubrega [ 66 ].

TNF-α igra ključnu ulogu u formiranju granuloma kod sarkoidoze i stoga je potencijalna terapijska meta. Nekoliko izvješća o slučajevima dokumentiralo je uspjeh kod kožnih, srčanih, neuroloških i mišićno-koštanih bolesti [ 64 , 67-69 ]. Dok je utvrđeno da je adalimumab učinkovit za zahvaćenost kože [ 70 ], rezultati iz većih randomiziranih kontroliranih ispitivanja plućne bolesti bili su razočaravajući [ 71 , 72 ]. Trenutačno nema podataka iz ispitivanja koji bi poduprli primjenu anti-TNF-a u sarkoidozi. Postoje pozitivni izvještaji pojedinačnih slučajeva s primjenom rituksimaba u srčanoj i neurološkoj sarkoidozi [ 73-75 ].

 

Zaključak 

Sarkoidoza je i dalje teško stanje za dijagnosticiranje, s bezbrojnim manifestacijama unutar mišićno-koštanog sustava. Dokazivanje histoloških dokaza granulomatozne upale ključno je za dijagnozu. Od vitalne je važnosti da kliničari budu svjesni drugih granulomatoznih bolesti koje mogu oponašati sarkoidozu. Zadržavanje otvorenog uma u pogledu dijagnoze ključno je, osobito kod onih pacijenata kod kojih je dijagnoza bila najteža.

Preporuke za liječenje mišićno-koštanih manifestacija uglavnom se temelje na eminentnosti i izvode iz ekstrapolacije iz plućne baze dokaza. Globalno ne postoje dostupne smjernice za liječenje mišićno-koštane sarkoidoze. Randomizirana kontrolirana ispitivanja su opravdana, ali s obzirom na rijetkost bolesti, teško ih je provesti. Osim toga, nedostaju validirane mjere ishoda za mišićno-koštanu sarkoidozu.

Uloga reumatologa u sarkoidozi je važna, osiguravajući i točnu sindromsku dijagnozu mišićno-koštanih manifestacija kao i donošenje stručnosti u upravljanju dugotrajnom imunosupresijom.

 

Izvor s referencama:

https://academic.oup.com/rheumatology/article/57/5/777/4096668